Trong xe E-Class, hàng loạt hệ thống an toàn sẽ phối hợp chặt chẽ với nhau để ngăn chặn tai nạn. Nhưng nếu tình huống xấu nhất xảy ra, các biện pháp bảo vệ người đi xe sẽ thực hiện vai trò của chúng: đảm bảo sự an toàn ở mức tối đa cho những người đi xe và người đi đường. Khả năng bảo vệ người đi xe có phần đóng góp của khoang hành khách cứng chắc, các túi khí thích ứng ở phía trước có thể kích nổ hai giai đoạn tùy theo mức độ nghiêm trọng của va chạm. Ngoài ra, các túi khí bên hông được lắp ở lưng ghế và các túi khí cửa sổ cũng sẽ phối hợp hành động khi cần.

Trên xe còn được trang bị hệ thống bảo vệ đầu NECK-PRO dành cho người lái và hành khách ghế trước: trong trường hợp có va chạm từ phía sau ở một mức độ nhất định, những lò xo được nén sẵn sẽ bung ra và đẩy tựa đầu tới trước khoảng 56mm và nhô cao lên khoảng 23mm với tốc độ nhanh như chớp để tạo sự nâng đỡ kịp thời cho vùng đầu của người ngồi ghế trước. Nhờ đó rủi ro chấn thương do dây chằng được giảm đáng kể.