Động cơ 6 xy-lanh trên xe E300 được trang bị tiêu chuẩn hộp số 7 cấp tự động 7G-TRONIC và cần số DIRECT SELECT tích hợp trên tay lái. Công nghệ hộp số 7G-TRONIC với 7 số tới cho phép tỷ số truyền lớn hơn giữa số thấp nhất và số cao nhất đồng thời thu ngắn khoảng cách giữa các cấp số. Nhờ đó số vòng/ phút của động cơ được tối ưu hóa và ổn định, giảm bớt tiêu hao nhiên liệu tiêu thụ và việc chuyển số sẽ nhẹ và êm đến mức khó mà cảm nhận được. Để thay đổi tốc độ nhanh hơn, 7G-TRONIC có thể bỏ qua những bước trung gian nhờ chức năng tăng giảm hơn một cấp số.

Với phím chọn số trực tiếp DIRECT SELECT trên tay lái và bộ trang bị thể thao với chế độ M, bạn có thể chọn cấp số cho xe mà không cần rời khỏi tay lái. Việc bố trí cần số và các phím chọn số trên tay lái còn giúp tạo thêm không gian cho cụm điều khiển trung tâm để tăng thêm tiện nghi cho người dùng.