Xe CLS được trang bị tiêu chuẩn với túi khí hai giai đoạn phía trước, túi khí bên hông phía trước và túi khí bên cửa sổ. Túi khí bên hông phía sau được trang bị theo tùy chọn.

Trong trường hợp có va chạm bên hông, túi khí bên hông và túi khí cửa sổ của bên có va chạm được kích hoạt đồng thời. Túi khí cửa sổ mở ra giống như tấm đệm hơi giữa trục A và C (cửa trước và cửa sau), giúp bảo vệ phần đầu cho hành khách phía trước và sau. Túi khí phía trước được kích hoạt với hai giai đoạn, tùy vào tính nghiêm trọng của va chạm xảy ra phía trước.

Chức năng nhận diện trẻ em tự động (tùy chọn), giúp ngăn ngừa kích hoạt túi khí phía trước nếu bộ phát tín hiệu ghế ngồi trẻ em Mercedes-Benz được cài đặt cho ghế ngồi phía trước. Dây đai được chỉnh căng hơn và túi khí bên hông sẽ hoạt động để bảo vệ hành khách ngồi ở ghế trước là trẻ em.

Tất cả những ghế ngồi được trang bị đây đai an toàn 3 điểm và tựa đầu. Tựa đầu ghế trước có chức năng cảm biến va chạm NECK-PRO. Khi có va chạm từ phía sau, những va chạm này có thể di chuyển lên phía trước và bên trên bằng sự điều chỉnh cảm biến, nhờ đó giảm đáng kể chấn thương ở vùng đầu.

Sự điều chỉnh căn dây đai an toàn cho ghế trước và ghế sau giúp giữ an toàn cho hành khách trong trường hợp có va đập nghiêm trọng phía trước hoặc phía sau. Lực hạn chế dây đai an toàn (tương thích phía trước) gia tăng an toàn cho hành khách khi có va chạm từ phía trước, vì giới hạn này đảm bảo rằng lực căng sẽ tự động mất đi một khi đạt đến giới hạn nào đó.

Một cảm biến khác cài đặt trong thiết bị điều khiển túi khí kích hoạt lực căng dây đai an toàn và túi khí cửa sổ cả hai bên trong tình huống xe bị lật nhiều vòng.