Hộp số tự động 7 cấp 7G-TRONIC tiên tiến bậc nhất được trang bị tiêu chuẩn cho xe CLS. Hộp số này thực hiện việc chuyển số chia thành từng bước nhỏ đảm bảo việc chuyển số êm ái và bạn sẽ không cảm nhận được sự thay đổi lực kéo khi chuyển số. Hộp số 7G-TRONIC còn giúp tiết kiệm nhiên liệu và giảm lượng khí thải.

Khi giảm số, 7G-TRONIC có thể bỏ qua vài số trung gian để chuyển số nhanh hơn. Điều này cũng giúp việc thắng xe hiệu quả hơn.