Có rất nhiều hệ thống bảo vệ người đi xe giúp làm giảm đáng kể những rủi ro chấn thương khi tai nạn xảy ra. Hệ thống bảo vệ đầu và cổ NECK-PRO là một ví dụ, đây là trang bị tiêu chuẩn cho mọi ghế trước: khi cảm biến phát hiện va chạm từ phía sau, nó sẽ đẩy đệm tựa đầu về phía trước trong khoảng vài phần nghìn giây để bảo đảm điểm tựa cho đầu người ngồi ghế trước.

Xe C-Class cũng sở hữu bộ căng dây an toàn cho các ghế trước và 2 ghế ngoài phía sau; và với các túi khí bao gồm túi khí 2 giai đoạn cho người lái, túi khí cho hành khách phía trước, các túi khí bên cạnh và trên cửa sổ kéo dài qua 2 hàng ghế, đảm bảo phạm vi bảo vệ gần như toàn bộ hai bên thân xe. Các túi khí bên hông và cửa sổ được điều khiển bởi các cảm biến áp lực: nếu cửa xe bị biến dạng do va chạm từ bên hông xe, cảm biến sẽ ghi nhận sự gia tăng đột ngột áp lực không khí giữa khung thân xe và nội thất và thông báo tới bộ điều khiển để kích nổ túi khí.

Ngoài ra, những người đi đường cũng được bảo vệ nhờ vào thiết kế thân xe không có góc nhọn hay sắc cạnh, và những điểm dễ biến dạng giúp hấp thụ lực tác động.